Chaperon EMC

Nature (2023)Citer cet article

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Les canaux ioniques voltage-dépendants (VGIC) comprennent plusieurs unités structurelles dont l'assemblage est nécessaire pour la fonction1,2. Il y a peu de compréhension structurelle de la façon dont les sous-unités VGIC s'assemblent et si des protéines chaperonnes sont nécessaires. Les canaux calciques activés à haute tension (CaV)3,4 sont des VGIC multi-sous-unités paradigmatiques dont la fonction et le trafic sont puissamment façonnés par les interactions entre les CaV1 ou CaV2 CaVα13 porogènes et les sous-unités auxiliaires CaVβ5 et CaVα2δ6,7. Ici, nous présentons les structures cryo-EM du cerveau humain et du CaV1.2 cardiaque lié avec CaVβ3 à un chaperon, le complexe protéique de la membrane du réticulum endoplasmique (EMC)8,9, et du canal assemblé CaV1.2/CaVβ3/CaVα2δ-1 . Ceux-ci fournissent une vue d'un complexe EMC: client et définissent les sites EMC, les docks TM et Cyto, dont l'interaction avec le canal client provoque l'extraction partielle d'une sous-unité de pores et ouvre le site d'interaction CaVα2δ. Les structures identifient le site de liaison CaVα2δ pour les gabapentinoïdes anti-douleur et anxiolytiques6, montrent que les interactions des canaux EMC et CaVα2δ sont mutuellement exclusives et indiquent que le transfert EMC vers CaVα2δ implique une étape dépendante des ions divalents et l'ordre des éléments CaV1.2. La perturbation du complexe EMC:CaV compromet la fonction CaV, ce qui suggère que l'EMC agit comme un canal holdase qui facilite l'assemblage des canaux. Ensemble, les structures dévoilent un intermédiaire d'assemblage CaV et des sites de liaison client EMC, avec des implications de lecture potentiellement larges pour la biogenèse des VGIC et d'autres protéines membranaires.

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Fayal Abdermane Ali

Adresse actuelle : Department of Physiology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, Californie, États-Unis

Institut de recherche cardiovasculaire, Université de Californie, San Francisco, Californie, États-Unis

Zhou Chen, Abhisek Mondal, Fayal Abderemane Ali, Seil Jang, Sangeeta Niranjan, Balyn W. Zaro et Daniel L. Minor Jr.

Département de chimie pharmaceutique, Université de Californie, San Francisco, Californie, États-Unis

José L. Montaño & Balyn W. Zaro

Départements de biochimie et de biophysique, et de pharmacologie cellulaire et moléculaire, Université de Californie, San Francisco, Californie, États-Unis

Daniel L. Minor Jr.

California Institute for Quantitative Biomedical Research, Université de Californie, San Francisco, Californie, États-Unis

Daniel L. Minor Jr.

Kavli Institute for Fundamental Neuroscience, Université de Californie, San Francisco, Californie, États-Unis

Daniel L. Minor Jr.

Division de biophysique moléculaire et de bio-imagerie intégrée, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, Californie, États-Unis

Daniel L. Minor Jr.

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Correspondance à Daniel L. Minor Jr..

Ce fichier contient les figures supplémentaires 1 à 9, les légendes complètes des vidéos supplémentaires 1 à 12, le tableau supplémentaire 2 et les références supplémentaires.

Protéines identifiées par spectrométrie de masse. Données pour : a, CaV1.2(ΔC)/CaVβ3, CaV1.2(ΔC) seul et CaVβ3 seul, b, CaV1.2/CaVβ3 et c, CaV1.2(ΔC)/CaVβ3(11A). Les filtres ont été appliqués comme décrit dans les méthodes expérimentales. (Voir feuilles de calcul Excel séparées).

Présentation du complexe EMC:CaV1.2/CaVβ3 - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Vue luminale des changements de conformation de CaV1.2 lors de la liaison EMC - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Vue latérale des changements de conformation CaV1.2 lors de la liaison EMC - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

CaV1.2 VSD I modifications de conformation lors de la liaison EMC - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Changements de conformation CaV1.2 VSD II lors de la liaison EMC - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Changements de conformation CaV1.2 VSD IV lors de la liaison EMC - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Changements de conformation CaV1.2 PD III lors de la liaison EMC - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Changements de conformation CaV1.2 PD II lors de la liaison EMC - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Changements de conformation CaV1.2 PD IV lors de la liaison EMC - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Mouvement du domaine luminal EMC induit par la liaison du client - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Mouvement du domaine transmembranaire EMC induit par la liaison du client - voir le document d'informations supplémentaires pour plus de détails.

Réimpressions et autorisations

Chen, Z., Mondal, A., Ali, FA et al. La structure EMC chaperon-CaV révèle un intermédiaire d'assemblage de canaux ioniques. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06175-5

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Reçu : 03 octobre 2022

Accepté : 05 mai 2023

Publié: 17 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-023-06175-5

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